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仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價 百問百答 （第1期）

發(fā)布日期：2017-12-12

政策相關(guān)問題


1、 問：隨一致性評價申請一同提交的其他補(bǔ)充申請是否可以合并申報？
答：可以，但申請人提交的合并申請事項(xiàng)應(yīng)符合相應(yīng)的政策法規(guī)要求。
2、 問：如何采購參比制劑？需要提供哪些證明材料？
答：根據(jù)100號公告，企業(yè)可自行從境外采購100號公告所述的一致性評價用的參比制劑產(chǎn)品。在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明所用參比制劑是標(biāo)明企業(yè)的產(chǎn)品。
3、 問：國產(chǎn)特有品種如何評價？
答：申請人可根據(jù)藥審中心發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)一致性評價相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》提出問題，如有詳實(shí)論證資料，可以公文形式向一致辦提供，一致辦研究后予以答復(fù)。
4、 問：企業(yè)在哪里進(jìn)行產(chǎn)品檢驗(yàn)？
答：根據(jù)總局發(fā)布的100號公告及其解讀，企業(yè)提交一致性評價申請時，申報資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗(yàn)報告。可由申請人所屬技術(shù)研究部門檢驗(yàn)或委托法定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或其他第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。對100號公告發(fā)布前已由總局一致性評價辦公室公告，由有關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗(yàn)任務(wù)的品種，企業(yè)可以在該檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)，也可以在其他機(jī)構(gòu)開展檢驗(yàn)。
5、 問：在申報一致性評價品種時，若將申報資料郵寄至藥審中心，電子申請表如何提交？
答：電子申請表可以刻成光盤或U盤放在第一個資料袋中。
6、 問：立卷審查相關(guān)表單是否要提交？
答：立卷審查自查用表是為了幫助申請人提高申報資料質(zhì)量，申請人應(yīng)按照相應(yīng)的要求在申報前進(jìn)行自查。鼓勵申請人將自查表放入申報資料中。
7、 問：發(fā)補(bǔ)時限“4個月”是以工作日計(jì)還是以自然月計(jì)？
答：100號公告中“經(jīng)審評認(rèn)為需要申請人補(bǔ)充資料的，申請人應(yīng)在4個月內(nèi)一次性完成補(bǔ)充資料。此處“4個月”指的是自然月。
8、 問：一致性評價中的生物等效性試驗(yàn)在有條件但是沒有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)開展，是否需要第三方進(jìn)行評估？
答：根據(jù)總局100號公告及其政策解讀，“一致性評價中的生物等效性試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。如選擇在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，生物等效性試驗(yàn)申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估”。
9、 問：如何提交BE豁免申請？
答：企業(yè)如需提交BE豁免申請，可發(fā)公文至“仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室”，地址為北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。
10、 問：BE豁免申請的資料要求？
答：按照《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》執(zhí)行。
11、 問：豁免BE的品種，是否需要進(jìn)行藥學(xué)研究？
答：申請一致性評價的品種，BE是否豁免均需進(jìn)行藥學(xué)研究。
12、 問：對于“三改”品種，如何選擇參比制劑？
答：企業(yè)可依據(jù)《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等技術(shù)指南進(jìn)行研究和評估，選擇參比制劑。對289目錄內(nèi)的品種，可參考一致辦發(fā)布的《289目錄品種參比制劑基本情況表》。
13、 問：一致性評價中共線品種的申報資料要求？
答：一致性評價品種應(yīng)按總局2016年120號通告、2017年100號公告以及2017年148號通告等要求提交申報資料。對于共線品種，需提交向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申報的全部資料、歷史變更資料以及批準(zhǔn)過程概述：包括發(fā)補(bǔ)情況、企業(yè)的回復(fù)情況、監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生產(chǎn)現(xiàn)場和臨床試驗(yàn)現(xiàn)場的相關(guān)檢查情況、批準(zhǔn)上市后變更情況、本品在境外批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)銷售情況、不良反應(yīng)、年度報告等全生命周期管理信息等，并按照上述通告和公告等要求補(bǔ)充所缺資料，需提交對應(yīng)120號通告的詳細(xì)索引目錄。


參比制劑相關(guān)問題


1、問：企業(yè)是否需要備案參比制劑？
答：對國家食品藥品監(jiān)督管理總局已公布的參比制劑，建議企業(yè)按照公布的參比制劑開展研究，未備案的無需再備案；未公布參比制劑的品種，企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并進(jìn)行備案。
2、問：參比制劑備案資料的接收方式？
答：自2017年12月9日起，電子資料在藥審中心網(wǎng)站一致性評價專欄的參比制劑備案平臺提交，紙質(zhì)資料郵寄地址變更為藥品審評中心，地址為：北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。
3、問：對已公布的參比制劑存疑的品種，如何開展研究？
答：企業(yè)應(yīng)根據(jù)總局2017年第100號公告及《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》等對參比制劑的要求，選擇合適的參比制劑。對已公布的參比制劑存疑的，企業(yè)可向食藥監(jiān)總局藥品審評中心提出異議并說明理由，食藥監(jiān)總局組織召開專家論證會，由存疑企業(yè)準(zhǔn)備資料并進(jìn)行現(xiàn)場答辯，藥審中心技術(shù)審評人員會同相關(guān)專家研究討論，確定能否采納企業(yè)所提意見。結(jié)果向社會公開。
4、問：尚未公布參比制劑何時公布？
答：1、請企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并備案。藥審中心將加緊梳理備案品種，定期組織專家咨詢委員會會議討論后發(fā)布，請持續(xù)關(guān)注相應(yīng)通告。2、關(guān)于具體品種參比制劑問題更詳實(shí)論證資料，可在備案信息中一并提交，或以公文形式向藥審中心提供。3、對于289品種，一致辦已發(fā)布《289目錄品種參比制劑基本情況表》，，供企業(yè)進(jìn)行一致性評價研究時參考。
5、問：不同持證商供應(yīng)的，同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品，可否視為等同？
答：根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第一條：同一總公司下的不同持證商（僅限歐美日企業(yè)）供應(yīng)的，同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品，可視為等同。
6、問：在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一次性進(jìn)口批件，自行采購即可？
答：根據(jù)總局2017年第100號公告及其政策解讀，“關(guān)于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，除此之外，2017年第100號公告中明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可。”
7、問：參比制劑自行采購適用范圍？
答：根據(jù)100號公告，申請人自行購買參比制劑的適用范圍為一致性評價品種。
8、問：參比制劑為原研進(jìn)口產(chǎn)品，但是市場上找不到，是否可以選擇同一生產(chǎn)商，不同持證商在其他國家上市的同品規(guī)原研產(chǎn)品？
答：根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第二條：“非同一總公司下的不同持證商供應(yīng)的，同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品，如能提供適宜證據(jù)證明不同持證商產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同，可視為等同?！?

試驗(yàn)相關(guān)問題


1、 問：腦膠質(zhì)瘤患者的BE試驗(yàn)入組困難，其BE試驗(yàn)是否可在多中心開展？
答：當(dāng)受試者招募困難且確實(shí)影響B(tài)E試驗(yàn)開展時，同一BE研究可以在多中心開展，但在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析時應(yīng)注意統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)問題如隨機(jī)化方法和中心效應(yīng)等，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)質(zhì)量、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)指導(dǎo)原則，嚴(yán)格保證不同中心間的試驗(yàn)質(zhì)量控制，以保證在不同中心獲得的數(shù)據(jù)均衡、同質(zhì)、具有可比性。
2、 問：是否可以采用不同批次的試驗(yàn)藥物開展BE試驗(yàn)？
答：通常情況下BE研究中同一個試驗(yàn)應(yīng)使用同一生產(chǎn)批次的試驗(yàn)藥品。
3、 問：來氟米特片BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題
來氟米特片BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用平行設(shè)計(jì)還是交叉設(shè)計(jì)？采血點(diǎn)最晚到72小時是否可行？是否需要檢測原形藥物的血藥濃度？
答：來氟米特片的FDA個藥指南中采用雙交叉體內(nèi)研究：空腹10 mg、20 mg；餐后20 mg；代謝物A771726（90% CI）。建議參照FDA個藥指南開展BE研究，可采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。1.由于代謝產(chǎn)物A771726體內(nèi)半衰期長，若交叉試驗(yàn)難以實(shí)施時，可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。2.若藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小，可用AUC0-72代替AUC0-t或AUC0-∞。3.本品生物等效性評價可基于代謝物A771726的90%置信區(qū)間。
4、 問：孟魯司特鈉咀嚼片進(jìn)行生物等效性研究時，給藥方法問題
孟魯司特鈉咀嚼片進(jìn)行生物等效性研究時，給藥方法是整片口服還是咀嚼后服用？
答：對于咀嚼片劑型的生物等效性研究，建議按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評級指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進(jìn)行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。因此，申請人可參照說明書要求，如說明書中未明確只能咀嚼后服用，可按照上述指南給藥時整片吞服。
5、 問：改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題
改劑型抗菌藥（時間依賴性，參比為膠囊、改為咀嚼片）的仿制藥一致性評價，除按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展空腹和餐后單次給藥藥代動力學(xué)BE研究外，是否需要補(bǔ)充其他臨床試驗(yàn)來證明仿制藥和參比制劑一致？是否需要參照20170821發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行PK/PD研究證明仿制藥與參比制劑療效一致？
答：1、上述示例為改劑型（由膠囊劑改為咀嚼片），建議按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》中相關(guān)要求開展試驗(yàn)研究；2、2017年08月21日發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的適用范圍為：主要用于指導(dǎo)和評價新抗菌藥物PK/PD研究。
6、 問：開展體內(nèi)BE研究時，一般應(yīng)按照單次服藥劑量還是單個制劑規(guī)格進(jìn)行對比研究？
如臨床治療劑量為5mg、10mg和20mg，但藥物品規(guī)只有5mg和10mg規(guī)格時，這時應(yīng)選擇受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片（單個制劑最高規(guī)格），還是受試制劑10mg/片*2片與參比制劑的10mg/片*2片（單次服藥最高劑量）進(jìn)行BE？
答：開展以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的BE研究時，通常應(yīng)采用最高規(guī)格的制劑，且應(yīng)服用一個制劑單位（單片或單粒）。如果生物樣品分析方法靈敏度不足時，才建議在安全性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。上述案例中，待評價規(guī)格為5mg和10mg，如果生物樣品分析方法靈敏度可以滿足時，應(yīng)選用受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片進(jìn)行BE研究。

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